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新瓶裝舊酒,浙大學者為抗癌藥做新型“偽裝”

發布時間:2019-07-09來源:浙大新聞辦作者:柯溢能 盧紹慶16

抗癌藥物到達腫瘤內部釋放,需要經過血液循環、腫瘤組織內積蓄和擴散、進而被腫瘤細胞內吞等過程。這一過程中山一重水一重,而且路上充滿風險——有的水溶性差使得藥效無法發揮,有的像沒頭蒼蠅找錯了腫瘤所在的位置不能精準釋放,有的則“出師未捷身先死”早早被體內的免疫系統察覺當作敵人直接被消滅掉了。

為了讓抗癌藥物在體內更好的循環、有更好的療效或者降低抗癌藥物對正常組織的殺傷性,利用納米材料包載抗癌藥物構筑納米藥物,是當今的研究熱點。

近日,浙江大學黃飛鶴教授、毛崢偉教授和美國國立衛生研究院喻國燦博士團隊,研制出一種構筑超分子多肽的新方法,其可控的多肽自組裝擁有多種形貌并可用于癌癥的光動力治療中。這種新型藥物遞送體系,將光動力治療的光敏劑-卟啉裝入新型結構“潛艇”,進而給藥直達腫瘤細胞。

這項研究近日被國際知名雜志《自然·通訊》(Nature Communications)報道,第一作者為浙江大學化學系博士生朱黃天之,共同通訊作者為浙江大學化學系黃飛鶴教授、高分子系毛崢偉教授和美國國立衛生研究院喻國燦博士。

內源性物質制造運藥“貨船”

做癌癥化療藥物的“偽裝”,其實過去科研人員用傳統的高分子材料,早就給光敏劑卟啉做過并用于光動力治療,但這類納米藥物很多被體內循環或免疫系統阻礙,治療效果不佳或有免疫毒性。

于是,科研人員就想到能否用生物內源性的物質來構筑藥物載體?研究人員很快鎖定了利用多肽制造“貨船”用于偽裝。多肽是基于內源性氨基酸的生物材料(氨基酸也是構成蛋白質的分子),具有生物相容性好、細胞吞噬效率高、免疫毒性低等優點,是生物化學領域中納米功能材料的最佳選擇之一。

確定使用多肽后,研究人員就要開始設計這個“偽裝者”了。多肽的親水端是腫瘤細胞靶向序列,作為“導航儀”用于確定行進方向到達腫瘤組織。多肽疏水的部分用于構筑兩親組裝體和載藥。兩者以可交聯的序列連接,用于在后續的形貌轉變中起到定型的作用。

為了更好地控制藥物的包載和納米材料的形貌,科研人員創新地將柱[5]芳烴引入用于調控組裝過程及組裝形貌。作為正五邊形的環狀化合物的柱[5]芳烴,中間的空腔可以容納客體分子,能賦予載藥“貨船”溫度響應性,從而更方便的對納米材料進行調控。

多肽與柱芳烴組成納米粒是一種全新的材料構筑方式。”黃飛鶴介紹,要給柱[5]芳烴修飾上甘醇鏈,才能讓柱[5]芳烴有更好的生物相容性。

1文中所用多肽的序列和柱[5]芳烴衍生物的結構式

加熱自組裝變身成為“潛艇”

自組裝是小分子通過非共價作用力自發組裝成為大的組裝體的過程。打個比方說建房子,小分子就是一個個磚塊,組裝體就是磚塊壘成的房子,非共價作用力就是粘磚塊的水泥。

多肽用于生物材料已經有許多報道,但是多肽組裝體的形貌調控依舊是一大難點。在不共價修飾多肽的情況下,其組裝形貌大多為納米線,且形貌無法隨外界刺激而轉變。納米線不利于被細胞攝取吞噬,藥物沒法進入細胞依舊沒有治療效果。

于是科研人員利用被甘醇鏈修飾的柱[5]芳烴,通過非共價作用力構筑超分子多肽。得到的超分子多肽在加熱后會因為柱[5]芳烴從親水變成疏水,“變身”成為球形的納米粒子結構。

在加熱的過程中,親水的導航儀傾向于排布在納米粒子的外表面,依舊能起到導航作用。與此同時,作為疏水化合物的卟啉在此時混入載藥體系,被疏水的納米粒子內核所包載,這時候新結構的抗癌納米藥物就制成了。毛崢偉表示,組裝形貌調控就是一個重要的創新,多肽的組裝形貌從納米線變成納米粒子,可以做更多的生物實驗。

然而,用于生物實驗的納米材料必須在37攝氏度左右使用,因此需要降溫。但是降溫后納米粒又會因為柱[5]芳烴變得親水而散掉回復原位,怎么辦?還記得剛開始設計的交聯序列么,這些半胱氨酸殘基在氧氣中加熱時會被氧化為胱氨酸,把多肽鏈牢牢鏈接在一起。因此即便溫度降回原位,仍是球狀的“潛艇”。朱黃天之說到,這一設計使得我們的材料即使在高溫組裝,降低溫度后組裝形貌也較為穩定,可用于后續的生物實驗。

2超分子多肽的自組裝調控過程和納米藥物的制備

通過光照扣動扳機

中外科研人員聯合研制的新型納米藥物具有可控的組裝形貌,良好的生物相容性等優勢,“新瓶”制好如何裝入作為殺死腫瘤細胞手槍的卟啉這個“舊酒”呢?科研人員給出的答案很清楚——在多肽與柱[5]芳烴加熱自組裝過程中被包載進入球形“潛艇”,偽裝穿越人體屏障,同時通過導航找到腫瘤細胞,進入到腫瘤細胞內部。

在光照條件下,卟啉像是被扣動了扳機,發射出氧自由基對細胞造成破壞,進而誘導細胞死亡。通過動物實驗,科研人員將該納米藥物用于生物相容性好,免疫毒性低的光動力治療。

3包載卟啉的納米藥物用于光動力治療的過程

體內和體外的研究表明,超分子的修飾策略及多肽的靶向性大大提高了光動力治療效率。科研人員表示,這種超分子多肽在多肽的修飾及腫瘤的精準治療等方面具有廣闊的應用前景。

(文 柯溢能/攝影 盧紹慶)

論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-019-10385-9

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